NGAL - Fokus Deutschland

NGAL & neue renale Biomarker

Schiffl H, Lang SM. (Munich, Germany)
Update on Biomarkers of Acute Kidney Injury: Moving Closer to Clinical Impact?
Mol Diagn Ther. 2012 Jun 1. doi: 10.2165/11634310-000000000-00000.[Epub ahead of print]

Review. Zusammenfassung und Diskussion über die Leistungsfähigkeit der vielversprechendsten neuen Biomarker zum Nachweis tubulärer Nierenschädigungen (NGAL, IL-18, L-FABP, Cystatin C, KIM-1) in verschiedenen klinischen Bedingungen.

Urbschat A, Obermüller N, Haferkamp A. (Frankfurt am Main, Germany)
Biomarkers of kidney injury.
Biomarkers. 2011 Jul;16 Suppl 1:S22-30.

Gegenüberstellung von etablierten Markern (Serum-Kreatinin, Cystatin C) und neuen Urin- und Serum-Biomarkern für eine akute Nierenschädigung des Menschen (NGAL, KIM-1, MCP-1, Netrin-1, IL-18).

NGAL-„HotSpot“ in Sachsen-Anhalt

Haase / Haase-Fielitz et al. sind in Deutschland derzeit führend bei Studien und Veröffentlichungen zu NGAL u.a. neuen renalen Akutmarkern. Besonders interessant sind die im Journal of the American College of Cardiology 2011 veröffentlichten Ergebnisse der Auswertung gepoolter Daten von 2322 kritisch kranken Patienten mit vorherrschend kardiorenalem Syndrom aus an 10 verschiedenen Zentren durchgeführten prospektiven Beobachtungsstudien zu NGAL. Die Patienten ließen sich in vier Gruppen einteilen: 55,8% NGAL(-)/sCREA(-), 19.2% NGAL(+)/sCREA(-), 4.6% NGAL(-)/sCREA(+) und 20.4% NGAL(+)/sCREA(+). Dies zeigt, dass NGAL bei Abwesenheit diagnostischer Serum-Kreatinin-Spiegel in der Lage ist, solche Patienten zu identifizieren, bei denen wahrscheinlich eine subklinische akute Nierenschädigung mit einem erhöhten Risiko für ein negatives Outcome vorliegt. Nach Ansicht der Autoren folgt, dass das Konzept und die Definition der akuten Nierenschädigung neu bewertet werden muss.

Eine Vielzahl aktueller Projekte bietet außerdem Aussicht auf neue interessante Ergebnisse und Veröffentlichungen aus Magdeburg.

Haase M, Haase-Fielitz A.
NGAL-from discovery to a new era of „acute renal disease“ diagnosis?
Clin Biochem. 2011 May;44(7):499-500.

Haase M, Mertens PR, Haase-Fielitz A.
Renal stress in vivo in real-time-visualised by the NGAL reporter mouse.
Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul;26(7):2109-11. Epub 2011 May 9.

Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Cruz DN, Wagener G, Krawczeski CD, Koyner JL, Murray P, Zappitelli M, Goldstein SL, Makris K, Ronco C, Martensson J, Martling CR, Venge P, Siew E, Ware LB, Ikizler TA, Mertens PR.
The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies.
J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 26;57(17):1752-61.

Haase M, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Mertens PR.
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of acute renal disease.
Curr Opin Hematol. 2010 Nov 22. [Epub ahead of print]

Haase M, Bellomo R, Haase-Fielitz A.
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin.
Curr Opin Crit Care. 2010 Sep 24. [Epub ahead of print]

Haase M, Bellomo R, Devarajan P, Schlattmann P, Haase-Fielitz A; NGAL Meta-analysis Investigator Group.
Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis.
Am J Kidney Dis. 2009 Dec;54(6):1012-24. Epub 2009 Oct 21. Review.

NGAL bei Herzfehler, Herzinsuffizienz, Herzchirurgie

Tosse V, Pillekamp F, Verde P, Hadzik B, Sabir H, Mayatepek E, Hoehn T. (Düsseldorf, Germany)
Urinary NT-proBNP, NGAL, and H-FABP May Predict Hemodynamic Relevance of Patent Ductus Arteriosus in Very Low Birth Weight Infants.
Neonatology. 2012 Jan 4;101(4):260-266. [Epub ahead of print]

Die Autoren suchen nach nicht-invasiven Parametern, um einen hämodynamisch signifikanten persistierenden Ductus arteriosus (hsPDA) von einem hämodynamisch nicht signifikanten PDA (PDA) bei Frühgeborenen unterscheiden zu können. Die Studie zeigt, dass NGAL, H-FABP und pro-BNP eine gute Möglichkeit bieten, den Effekt des PDA auf die systemische Durchblutung in Frühgeborenen zu quantifizieren, wobei aber insbesondere NGAL und H-FABP dafür genutzt werden könnten, die Notwendigkeit einer pharmakologischen oder chirurgischen Behandlung anzuzeigen.

Jungbauer CG, Birner C, Jung B, Buchner S, Lubnow M, von Bary C, Endemann D, Banas B, Mack M, Böger CA, Riegger G, Luchner A. (Regensburg, Germany)
Kidney injury molecule-1 and N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in chronic heart failure: possible biomarkers of cardiorenal syndrome.
Eur J Heart Fail. 2011 Oct;13(10):1104-10. Epub 2011 Aug 16.

Es wurde untersucht, inwiefern die Marker KIM-1, NAG und NGAL im Urin von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und kardiorenalem Syndrom erhöht waren. KIM-1 und NAG vermögen in Patienten mit normaler Nierenfunktion eine tubuläre Schädigung bei chronischer Herzinsuffizienz anzuzeigen, ihre Spiegel korrelieren mit linker Herzklappendysfunktion und Schweregrad nach NYHA. Im Gegensatz zu NGAL sind sie potentielle Marker für ein kardiorenales Syndrom und besitzen zusätzlich prognostischen Nutzen hinsichtlich Gesamtsterblichkeit und Rehospitalisierung.

Koch AM, Dittrich S, Cesnjevar R, Rüffer A, Breuer C, Glöckler M. (Erlangen, Germany)
Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin measured in consecutive
patients after congenital heart surgery using point-of-care technology.

Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011 Aug;13(2):133-6. Epub 2011 May 22.

In 218 Patienten (Neugeborene und Kinder bis zu 21 Jahren), die nach Operation eines angeborenen Herzfehlers mit Hilfe eines kardiopulmonalen Bypasses auf die Intensivstation überwiesen worden waren, wurde Plasma-NGAL mit einem Point-of-Care-Test gemessen und mit Kreatinin korreliert. Trotz streuender Werte korrelierte NGAL mit Peak-Serum-Kreatinin im postoperativen Verlauf und mit der Schwere der Nierenschädigung (Alter > 10 Tage). Frühe NGAL-Spiegel korrelierten mit einer akuten Nierenschädigung, ohne dass die Schwere der Nierenschädigung jedoch anhand eines einzelnen NGAL-Wertes abgeleitet werden konnte.

Heise D, Rentsch K, Braeuer A, Friedrich M, Quintel M. (Goettingen, Germany)
Comparison of urinary neutrophil glucosaminidase-associated lipocalin, cystatin C, and alpha1-microglobulin for early detection of acute renal injury after cardiac surgery.
Eur J Cardiothorac Surg. 2011 Jan;39(1):38-43. Epub 2010 Jul 21.

Messung der Urin-Konzentratin von NGAL, alpha-1-Microglobulin und Cystatin C in 50 Patienten nach elektiver Herzchirurgie (präoperativ, postoperativ 12-stündig). Einteilung der Patienten in zwei Gruppen (AKIN 0, AKIN 1-3) und statistische Auswertung präoperativ, postoperativ nach ICU-Verlegung, postoperativ bei höchstem AKIN-Spiegel. Der Unterschied zwischen den Gruppen AKIN 0 und AKIN 1-3 war hinsichtlich der Konzentrationsunterschiede von NGAL statistisch signifikant. Nur die NGAL-Konzentration war geeignet, um eine akute Nierenschädigung mit angemessener Spezifität und Sensitivität nachzuweisen (AUC-ROC = 0.773) und ist geeignet, um eine akute Nierenschädigung nach Herzchirurgie früh nachzuweisen. (Alpha-1-Microglobulin war nur bedingt (nach Multiplikation mit sCrea : uCrea) geeignet.)

Boldt J, Brosch Ch, Röhm K, Papsdorf M, Mengistu A. (Ludwigshafen, Germany)
Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients.
Br J Anaesth. 2008 Apr;100(4):457-64. Epub 2008 Feb 27.

Untersuchung der Effekte von Gelatine im Vergleich zu Hydroxyethylstärke (HES) (Priming des kardiopulmonalen Bypass-Umlaufs und Volumenersatz bis zum zweiten Tag nach OP) auf die Nierenfunktion und Entzündungsantwort bei 60 älteren Patienten, die eine Herzoperation erhalten. Neben sCrea, CrCl, IL-6, IL-10, sICMA-1, uGSTalpha perioperative Messung von Urin-NGAL. Urin-NGAL war 5 h nach OP in der Gelatine-Gruppe höher als in der HES-Gruppe. HES zeigte insgesamt weniger Auswirkungen auf Nierenfunktion und endotheliale Entzündungsantwort.

NGAL bei Nierentransplantationen

Heyne N, Kemmner S, Schneider C, Nadalin S, Königsrainer A, Häring HU. (Tübingen, Germany)
Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Accurately Detects Acute
Allograft Rejection Among Other Causes of Acute Kidney Injury in Renal Allograft Recipients.

Transplantation. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print]

Urin-NGAL erlaubt bei einem Cut-off-Wert von 100 ng/ml eine Differenzialdiagnose einer akuten Nierenschädigung und vermag in der Nachbeobachtung von Allotransplantat-Empfängern nach Nierentransplantation eine akute Abstoßung von anderen Ursachen eines AKI exakt abzugrenzen. Die Patienten wurden anhand von Standardkriterien in solche mit stabiler Transplantatfunktion oder solche mit AKI unterteilt sowie anhand der Pathologie in akute Allotransplantat-Abstoßung, AKI oder andere Gründe eingestuft.

Die Aussicht, dass NGAL und andere neue für Nierentubulusschäden spezifische Biomarker durch frühe Diagnostik, bessere Klassifizierung und Überwachung der akuten Nierenschädigung (AKI), ein effizienteres Patientenmanagement ermöglichen und den klinischen Ausgang verbessern könnten, ist Gegenstand intensiver klinischer Forschung und reger Diskussion weltweit. Dass der Weg zur Implementierung neuer AKI-Biomarker jedoch erst am Anfang steht, zeigt die allgemeine Forderung nach mehr und wesentlich umfassenderen Studien als bisher.

So sehen Schiffl und Lang (2012) die Gefahr, dass der undifferenzierte Einsatz verschiedener Nieren-Akutmarker eher von sauberen klinischen Bewertungen ablenkt als hilft und fordern mehr Studien über die Nützlichkeit von Serienmessungen eines Biomarkers oder von Messungen einer Marker-Kombinationgroße randomisierte Studien, um die Verbindung zwischen Marker-Spiegeln und klinischem Outcome zu verifizieren, und die Definition allgemeingültiger Cut-off-Werte.

Trotz des nicht bezweifelten möglichen Nutzens der neuen Nieren-Akutmarker in prospektiver Diagnostik und prognostischer Stratifizierung in der Notaufnahme sind Schiffl und Lang skeptisch gegenüber dem derzeit herrschenden Optimismus über die Möglichkeiten der neuen Nieren-Akutmarker, da Vergleiche der AUC-ROC-Werte unter Berücksichtigung von klinischen und/oder biochemischen Routine-Outcome-Parametern zeigen, dass nach Ansicht der Autoren keiner dieser Biomarker einen deutlichen Vorteil gegenüber traditionellen Ansätzen klinischer Entscheidungsfindung bei Patienten mit akuten Nierenschädigungen haben.

Probleme sehen Schiffl und Lang bei der möglicherweise nur schlechten Verwendbarkeit der Biomarker zur Vorhersage einer akuten Nierenschädigung bei Patienten mit Sepsis oder bei Patienten mit akut-auf-chronischer Nierenerkrankung oder zur exakten Differenzialdiagnose bei prärenaler und intrarenaler Nierenschädigung. Ebenso wie dies Teil des derzeitigen Meinungsbilds wiederspiegelt, bildet es den Ausgangspunkt für intensive Forschung.

So weisen Bagshaw et al. (2010) in Sepsis-Patienten mit AKI höhere Plasma- und Urin-NGAL-Werte nach als bei Sepsis-Patienten ohne AKI. In einer Studie über NGAL bei SIRS, schwerer Sepsis und septischem Schock finden Mårtensson et al. (2010) Urin-NGAL hilfreich, da es bei Sepsis-Patienten ohne AKI nicht erhöht ist. Sepsis-Patienten mit AKI zeigten signifikant höhere Plasma-NGAL-, BNP- und AOPP-Werte (Lentini et al., 2011). Signifikante Unterschiede der NGAL-Werte bei Gesunden, SIRS- und Sepsis-Patienten fanden auch Kümpers et al. (2010). Weitere Informationen zur möglichen Verwendung von NGAL in Sepsis gibt der kürzlich erschienene Artikel von Huber et al. (2012).

Bezüglich der Frage der Differentialdiagnose bei prärenaler und intrarenaler Nierenschädigung stellen Singer et al. (2011) fest, dass Urin-NGAL durchaus nützlich für die Stratifizierung und Klassifizierung von Patienten mit bestehendem akuten Nierenversagen ist, da es zwischen prärenalem und intrarenalem Nierenschaden zu unterscheiden vermag und eine Vorhersage des klinischen Outcomes ermöglicht.

Urbschat et al. (2011) meinen, dass zur Qualifizierung eines Biomarkers zur Übernahme in die klinische Praxis, eine angemessene Ausstattung klinischer Studien zur Testung einer ganzen Reihe von Biomarkern gewährleistet sein muss. Die Autoren kritisieren außerdem, dass für einen frühen Behandlungsbeginn nicht nur die Entwicklung und Implementierung sensitiverer Biomarker zum frühen AKI-Nachweis wichtig ist, sondern damit eine substanzielle Verbesserung und Anwendung verfeinerter prophylaktischer und therapeutischer Möglichkeiten des AKI einhergehen muss.

NGAL – Abrenzung prärenal / intrarenal

Singer E, Elger A, Elitok S, Kettritz R, Nickolas TL, Barasch J, Luft FC, Schmidt-Ott KM. (Berlin, Germany)
Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin distinguishes pre-renal from intrinsic renal failure and predicts outcomes.
Kidney Int. 2011 Aug;80(4):405-14. doi: 10.1038/ki.2011.41. Epub 2011 Mar 16.

Bei 161 hospitalisierten Patienten mit etabliertem prä- oder intrarenalem AKI unterschieden Urin-NGAL-Spiegel effizient zwischen intrarenalem und prärenalem AKI (AUC-ROC = 0.87). Nach Korrektur um Demographie, Komorbiditäten, Kreatinin und RIFLE-Klasse konnte NGAL in der logistischen Regressionsanalyse unabhängig den gemischten Ausgang (höhere RIFLE-Klasse, Dialyse oder Tot) vorhersagen. NGAL ist nützlich bei der Einstufung und Stratifizierung von Patienten mit etabliertem AKI.

NGAL bei kritisch kranken Patienten / Sepsis

Kümpers P, Hafer C, Lukasz A, Lichtinghagen R, Brand K, Fliser D, Faulhaber-Walter R, Kielstein JT. (Hannover, Germany)
Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin at inception of renal replacement therapy predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury.
Crit Care. 2010;14(1):R9. Epub 2010 Feb 1.

Erste prospektive Untersuchung von Serum-NGAL als Outcome-spezifischem Biomarker an 109 kritisch kranken Patienten mit bestehendem AKI bei Einleitung von Nierenersatztherapie bzgl. des primären (Sterblichkeit nach 28 Tagen) und sekundären Outcomes (Verweildauer auf der Intensivstation, beatmungsfreie Tage, Nierenerholung nach 28 Tagen). Es wurden signifikante Unterschiede der NGAL-Werte bei Gesunden, SIRS- und Sepsis-Patienten gefunden. NGAL war unabhängig verbunden mit der Schwere des AKI und dem Ausmaß der systemischen Entzündung. NGAL-Spiegel waren in nicht überlebenden Patienten signifikant höher und ist ein unabhängiger Prognosemarker für die 28-Tage-Sterblichkeit von kritisch kranken Patienten mit dialysepflichtigem AKI.

NGAL und Schilddrüsenfunktion

Kimmel M, Braun N, Alscher MD. (Stuttgart, Germany)
Influence of thyroid function on different kidney function tests.
Kidney Blood Press Res. 2012;35(1):9-17. Epub 2011 Aug 18.

Hier wurden die gebräuchlichsten Nierenfunktionstests (Serum-Crea, CrCl, GFR, eGFR, Serum-Cystatin C, Plasma-NGAL) an Patienten mit Schilddrüsenunter- und überfunktion untersucht. Im Gegensatz zu den meisten Nierenfunktionstests, die durch die Schilddrüsenfunktion stark beeinflusst werden (insbesondere Cystatin C), blieben die Plasma-NGAL-Spiegel unbeeinflusst.

NGAL als Indikator für Therapie-Effekte (neue Wirkstoffe bei AKI, Gelatine vs. HES)

Human

Kunzendorf U, Haase M, Rölver L, Haase-Fielitz A. (Kiel, Germany)
Novel aspects of pharmacological therapies for acute renal failure.
Drugs. 2010 Jun 18;70(9):1099-114. doi: 10.2165/11535890-000000000-00000.

Neue Nieren-Akutmarker (NGAL, KIM-1, L-FABP, zzgl. genetische Identifikation von Risikopatienten) erlauben erstmals präventive AKI-Therapien in einem Zeitraum bevor die AKIN- und RIFLE-Klassifizierungen einsetzen. Bisher sind für das Frühstadium des AKI jedoch nur konventionelle Maßnahmen zur Nierenschonung bekannt (Eingrenzung von Dehydrierung und Blutdruckabfall, Vermeidung nephrotoxischer Substanzen) und es gibt trotz Testung vieler Medikamente keine pharmakologischen präventiven oder therapeutischen Optionen für das AKI. Ausblick auf neue auf Apoptose, Entzündung oder Endothelzell-Aktivierung zielende Wirkstoffe, die zukünftig die therapeutischen Möglichkeiten erweitern könnten.

Boldt J, Brosch Ch, Röhm K, Papsdorf M, Mengistu A. (Ludwigshafen, Germany)
Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients.
Br J Anaesth. 2008 Apr;100(4):457-64. Epub 2008 Feb 27.

Untersuchung der Effekte von Gelatine im Vergleich zu Hydroxyethylstärke (HES) (Priming des kardiopulmonalen Bypass-Umlaufs und Volumenersatz bis zum zweiten Tag nach OP) auf die Nierenfunktion und Entzündungsantwort bei 60 älteren Patienten, die eine Herzoperation erhalten. Neben sCrea, CrCl, IL-6, IL-10, sICAM-1, uGSTalpha perioperative Messung von Urin-NGAL. Urin-NGAL war 5 h nach OP in der Gelatine-Gruppe höher als in der HES-Gruppe. HES zeigte insgesamt weniger Auswirkungen auf Nierenfunktion und endotheliale Entzündungsantwort.

Ratten-Modell

Bienholz A, Petrat F, Wenzel P, Ickerott P, Weinberg JM, Witzke O, Kribben A, de Groot H, Feldkamp T. (Essen, Germany)
Adverse effects of alpha-ketoglutarate/malate in a rat model of acute kidney injury.
Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Jul;303(1):F56-63. Epub 2012 Apr 18.

Anhand der immunhistochemischen Färbung von NGAL und KIM-1 in der Niere, der Bestimmung von Gewebe-ATP und der Konzentration unveresterter Fettsäuren sowie der Untersuchung verschiedener Blut- und Plasma-Parameter wurde untersucht, ob die Gabe des Stoff-Komplexes alpha-Ketoglutarat/Malat einen Ischämie-Reperfusions-bedingten Nierenschaden im Ratten-Modell zu reduzieren vermag. Die alpha-KG/MAL-Gabe hatte jedoch keinen Einfluss auf  Ischämie-Reperfusions-bedingte Anstiege dieser Parameter. Der schützende Effekt von alpha-KG/MAL auf Hypoxie-geschädigte isolierte proximale Tubulusepithelzellen in vitro ließ sich in vivo nicht bestätigen.

Schick MA, Isbary TJ, Schlegel N, Brugger J, Waschke J, Muellenbach R, Roewer N, Wunder C. (Würzburg, Germany)
The impact of crystalloid and colloid infusion on the kidney in rodent sepsis.
Intensive Care Med. 2010 Mar;36(3):541-8. Epub 2009 Nov 5.

Untersuchung der Auswirkung von kristalloiden (Hydroxyethylstärke (HES)) und  kolloidalen (Gelatine) Infusionslösungen auf die Nierenfunktion bei abdominaler Sepsis im Ratten-Modell. Neben der Messung von hämdynamischen Variablen und Blutgasen, werden Crea, Harnstoff, Cystatin-C und NGAL untersucht. Beide Therapien führten zu gleichermaßen erhöhtem NGAL. Ebenso zeigte sich histologisch ein vergleichbar erhöhtes Ausmaß der Schädigung der Nierentubui in Gelatine- und HES-behandelten Tieren. Beide Therapien verschlimmerten die Niere, wobei Gelatine etwas schädlicher war als HES (Crea und Harnstoff höher).

NGAL im Ratten-Modell: Biomonitoring von Nephrotoxizität, hypoxischer Nierenschädigung, Therapien bei AKI und Sepsis, als Marker für Leberschäden

Fuchs TC, Frick K, Emde B, Czasch S, von Landenberg F, Hewitt P. (Merck KGaA, Darmstadt, Germany)
Evaluation of Novel Acute Urinary Rat Kidney Toxicity Biomarker for Subacute Toxicity Studies in Preclinical Trials.
Toxicol Pathol. 2012 May 11. [Epub ahead of print]

Studie zur Langzeitstabilität und Performance neuer Biomarker für den Nachweis verschiedener Typen subakuter Nierentoxizität nach 28 Tagen in Ratten. Ergebnis: NGAL gehört zusammen mit den Biomarkern Kim-1 (RENA-Strip Streifentest), Osteopontin, Clusterin, RPA-1 und GSTYb1 zu den Biomarkern, die auch in Langzeitstudien robust und messbar genug sind, um verschiedene Arten von Nierentoxizität vorhersagen zu können.

Hoffmann D, Fuchs TC, Henzler T, Matheis KA, Herget T, Dekant W, Hewitt P, Mally A. (Würzburg, Germany)
Evaluation of a urinary kidney biomarker panel in rat models of acute and subchronic nephrotoxicity.
Toxicology. 2010 Nov 9;277(1-3):49-58. Epub 2010 Sep 9.

Prüfung der Leistungsfähigkeit der von US-FDA und EMA für den Nephrotoxizitätsnachweis neu genehmigten Marker (Kim-1, alpha-2-Microglobulin,  Cystatin C, Clusterin) zusammen mit sechs anderen Schlüsselproteinen für Nierenschädigung (GST-alpha, Timp-1, VEGF, Calbindin, NGAL/Lipocalin-2, Osteopontin) beim Nachweis proximaler Tubulusschäden im Ratten-Modell nach induzierter Nierenschädigung (akut, subchronisch) mit Gentamycin, BI-3 oder Ochratoxin A. Cystatin C und NGAL schienen die empfindlichsten und frühesten (signifikanten Veränderungen bereits am Tag 1) Indikatoren für Gentamycin-Nephrotoxizität zu sein. Insgesamt bestätigen die Daten eine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu traditionellen klinisch-chemischen Parametern.

Bienholz A, Petrat F, Wenzel P, Ickerott P, Weinberg JM, Witzke O, Kribben A, de Groot H, Feldkamp T. (Essen, Germany)
Adverse effects of alpha-ketoglutarate/malate in a rat model of acute kidney injury.
Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Jul;303(1):F56-63. Epub 2012 Apr 18.

Anhand der immunhistochemischen Färbung von NGAL und KIM-1 in der Niere, der Bestimmung von Gewebe-ATP und der Konzentration unveresterter Fettsäuren sowie der Untersuchung verschiedener Blut- und Plasma-Parameter wurde untersucht, ob die Gabe des Stoff-Komplexes alpha-Ketoglutarat/Malat einen Ischämie-Repefusions-bedingten Nierenschaden im Ratten-Modell zu reduzieren vermag. Die alphaKG/MAL-Gabe hatte jedoch keinen Einfluss auf  Ischämie-Reperfusions-bedingte Anstiege dieser Parameter. Der schützende Effekt von alphaKG/MAL auf Hypoxie-geschädigte isolierte proximale Tubulusepithelzellen invitro ließ sich in vivo nicht bestätigen.

Adler M, Hoffmann D, Ellinger-Ziegelbauer H, Hewitt P, Matheis K, Mulrane L, Gallagher WM, Callanan JJ, Suter L, Fountoulakis MM, Dekant W, Mally A. (Würzburg, Germany)
Assessment of candidate biomarkers of drug-induced hepatobiliary injury in preclinical toxicity studies.
Toxicol Lett. 2010 Jun 16;196(1):1-11. Epub 2010 Apr 1.

Untersuchung verschiedener Biomarker (NGAL, Clusterin, Thiostatin, Paraoxonase-1) in Urin und/oder Serum hinsichtlich ihrer Fähigkeit, hepathobiliäre Schäden anzuzeigen, gestützt durch qRT-PCR und IHC-Färbung im Zielorgan. Nur Thiostatin und NGAL waren in Serum und Urin behandelter Tiere Zeit- und Dosis-abhängig erhöht und zeigten allgemein den Beginn und das Ausmaß der Medikamenten-induzierten Leberschädigung an. ROC-Analysen sprachen für Thiostatin und nicht für NGAL als besserem Indikator gegenüber den konventionellen Parametern für einen Medikamenten-induzierten hepathobiliären Schaden wie ALP, ALT und AST.

Schick MA, Isbary TJ, Schlegel N, Brugger J, Waschke J, Muellenbach R, Roewer N, Wunder C. (Würzburg, Germany)
The impact of crystalloid and colloid infusion on the kidney in rodent sepsis.
Intensive Care Med. 2010 Mar;36(3):541-8. Epub 2009 Nov 5.

Untersuchung der Auswirkung von kristalloiden (Hydroxyethylstärke (HES)) und  kolloidalen (Gelatine) Infusionslösungen auf die Nierenfunktion bei abdominaler Sepsis im Ratten-Modell. Neben der Messung von hämdynamischen Variablen und Blutgasen, wurden Crea, Harnstoff, Cystatin-C und NGAL untersucht. Beide Therapien führten zu gleichermaßen erhöhtem NGAL. Ebenso zeigte sich histologisch ein vergleichbar erhöhtes Ausmaß der Schädigung der Nierentubui in Gelatine- und HES-behandelten Tieren. Beide Therapien verschlimmerten die Niere, wobei Gelatine etwas schädlicher war als HES (Crea und Harnstoff höher).

Proteinbiochemie: NGAL-Rezeptor, Eisen-Komplexbindung, Proteinengeneering, Signalling

Langelueddecke C, Roussa E, Fenton RA, Wolff NA, Lee WK, Thévenod F. (Witten, Germany)
Lipocalin-2 (24p3/neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)) receptor is expressed in distal nephron and mediates protein endocytosis.
J Biol Chem. 2012 Jan 2;287(1):159-69. Epub 2011 Nov 14.

Immunhistochemische Färbungen von Nierengewebe zeigten eine Expression des hochaffinen NGAL(24p3)-Rezeptors in den apikalen Membranen der distalen Tubuli und der Sammelröhren, nicht jedoch der proximalen Tubuli. Zelllinien aus diesen Nephron-Segmenten waren ebenfalls 24p3R positiv. Anhand 24p3R-transfizierter Zellene wurde gezeigt, dass 24p3R Nieren-gefilterte Proteine mit hoher Affinität bindet und dadurch zur Reabsorption gefilterter Proteine durch Rezeptor-vermittelte Endocytose von Proteinen (z.B. NGAL (24p3) sowie zur Toxizität von Cadmium-Metallothionein-Komplexen in distalen Nephron-Segmenten beitragen könnte.

Rauen T, Weiskirchen R, Floege J. (Aachen, Germany)
In search of early events in the development of chronic kidney disease: the emerging role for lipocalin-2/NGAL.
Nephrol Dial Transplant. 2011 Feb;26(2):445-7.

Zusammenfassung und Review über die mögliche Rolle von NGAL (Lcn2) im Downstream-Signalling nach EGF-Rezeptor-Aktivierung bei der Entstehung einer akuten bis zur chronischen Nierenentschädigung.
Das Carrier-Protein Lcn2 (Lipocalin-2, NGAL) ist nicht nur ein vielversprechender Biomarker für die akute Nierenschädigung, sondern es spiegelt auch proliferative Veränderungen in den Nieren und das Fortschreiten zu einer chronischen Nierenerkrankung in Maus und Mensch wieder. Da es ein der EGF-Rezeptor-Aktivierung nachgelagertes Signalereignis ist, besitzt es auch das Potential eines therapeutischen Zielmoleküls.

Miethke M, Skerra A. (Freising-Weihenstephan, Germany)
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin expresses antimicrobial activity by interfering with L-norepinephrine-mediated bacterial iron acquisition.
Antimicrob Agents Chemother. 2010 Apr;54(4):1580-9. Epub 2010 Jan 19.

Experimente zur Bindungsfähigkeit von rekombinantem humanem NGAL mit Eisen Fe(III)-Komplexen von L-Norepinephrin (Noradrenalin), zur Affinität von NGAL im Vergleich zum bakteriellen Bindungsprotein FeuA (NGAL mit sehr hoher Affinität für L-Norepinephrin wirkt als Kompetitor) und zur inhibitorischen Wirkung des Komplexes auf das Norepinephrin-bedingte Bakterienwachstum (NGAL fungiert mit L-Norepinephrin als Antagonist des bakteriellen Eisenaufnahmesystems). Durch diese Fähigkeit von NGAL, Eisen-komplexiertes Norepinephrin zu binden, neutralisiert NGAL nicht nur Virulenzfaktoren des Pathogens, sondern befördert auch Eisen-Chelat-Komplexe im Wirt.

Kim HJ, Eichinger A, Skerra A. (Freising-Weihenstephan, Germany)
High-affinity recognition of lanthanide(III) chelate complexes by a reprogrammed human lipocalin
J Am Chem Soc. 2009 Mar 18;131(10):3565-76.

Proteinengeneering von NGAL (Lcn2) zur spezifischen Bindungsfähigkeit von seltenen Erden und verwandten Metall-Ionen in Chelat-Komplexen mit „DTPA“ mittels gerichteter Zufallsmutagenese der Liganden-Bindungsstelle und Selektion via Phage-Display. Weiterentwicklung eines Kandidaten mittels In-vitro-Affinitätsreifung und Selektion mittels Phage-Display und/oder E.coli-Kolonie-Screening sowie röntgenkristallographische Analyse. Das Produkt ist eine hochaffine NGAL(Lcn2)-Variante zur Bindung von DTPA-komplexiertem Y(3+), Tb(3+), Gd(3+) und Lu(3+) (in Radiotherapie und Radioimaging verwendete Metallionen) sowie Hapten-/Marker-konjugiertem DTPA. Alle NGAL(Lcn2)-Varianten basieren auf einer Polypetidkette, sind klein, stabil gefaltet und mit hohen Ausbeuten in funktioneller Form produzierbar. Die NGAL(Lcn2)-Varianten stellen ein Potential für die medizinische Diagnostik und Therapie dar, wo sie in Radionukleotid-Chelat Fang-Strategien eingesetzt werden könnten.