NGAL - Neutrophilen-Gelatinase assoziiertes Lipocalin

Beschreibung, Expression und erste Funktionsanalysen

Nach der ursprünglichen Beschreibung des Moleküls NGAL (Neutrophilen-Gelatinase assoziiertes Lipocalin) in neutrophilen Granulozyten (25 kDa Monomer, 46 kDa Homodimer, gekoppelt an MMP-9) durch Triebel et al. (1992) und Kjeldsen et al. (1993), zeigten Gewebeexpressionsanalysen von Cowland et al. (1997) und Friedel et al. (1999), dass dieses Neutrophilen-Protein auch in verschiedenen anderen Geweben, vor allem in Epithelzellen und besonders in Organen, die stetig Mikroorganismen ausgesetzt sind, exprimiert wird.

Dies hängt wahrscheinlich mit der bakteriostatischen Wirkungsweise, die NGAL besitzt, zusammen. Im Komplex mit einem bakteriellen Siderophor und womöglich im Komplex mit einem erwarteten aber bisher noch nicht entdeckten eukaryotischen Siderophor-ähnlichen Protein ist NGAL in der Lage, Eisen zu binden, wodurch Mikroorganismen der wichtige Nahrungsbestandteil Fe3+ entzogen wird (Goetz et al., 2002).
Ähnlich agiert NGAL wahrscheinlich auch als ein Eisen-Shuttle in extrazellulären Räumen und beeinflusst die intrazelluläre Eisen-Konzentration, die wiederum die Eisen-abhängige Expression vieler Gene, auch solcher, die nicht direkt am Eisenmetabolismus beteiligt sind, beeinflusst. Die Effekte auf die Zelle können abhängig vom Eisen-Spiegel je nach Differenzierungsgrad, Stadium oder anderen Bedingungen variieren.

Auch wenn die Funktionen von NGAL nicht vollständig verstanden sind, so scheint es, dass es in Zellen unter „Stress“ zu einer erhöhten NGAL-Produktion kommt, insbesondere an Stellen mit schnellem Epithelumsatz wie wachsenden, malignen oder entzündeten Epithelien (Friedl et al., 1999; Stoesz et al., 1995; Nielsen et al., 1996) aber auch in artheriosklerotischen Läsionen und nach ischämischer Schädigung (Hemdahl et al., 2006) oder bei sich rückbildenden Geweben (z.B. Mausuterus post partum, Brustdrüsen nach dem Abstillen). Entgegen der Vermutung, dass NGAL an der Apoptose beteiligt ist, erscheint es wahrscheinlicher, dass die Expression von NGAL mit einer Erhaltungsreaktion verbunden ist. Der NGAL-Anstieg in der Niere (s. unten) könnte auf einen laufenden Reparaturmechanismus der Tubulusepithelien zurück gehen, in welchem NGAL als Differenzierungsfaktor für die Umwandlung von metanephrischen mesenchymalen Zellen in Tubulusepithelzellen dienen könnte (Yang et al., 2002).

Die NGAL-Expression kann (oftmals zusammen mit MMP-9) bei verschiedenen Krebsarten erhöht sein. Dies wurde in verschiedenen Publikationen anhand der Expression von NGAL in Tumorzellen und anhand hoher Urinwerte von NGAL sowohl in freier Form als auch im Komplex mit MMP-9 gezeigt. Die Messung von NGAL-MMP-9 im Urin wurde als Marker des Krankheitszustands von Brustkrebspatienten (Fernández et al., 2005) vorgeschlagen und es kann einen Hinweis auf das Vorliegen eines Hirntumors sein (Smith et al., 2008).

Bei Entzündung und Infektion wird NGAL aus den sekundären Granula aktivierter neutrophiler Granulozyten freigesetzt (Kjeldsen et al., 1993) und zeigt bei infektiösen Erkrankungen, vor allem bei bakteriellen Infektionen, einen Anstieg der Plasmawerte (Xu et al., 1995).

Die interessanteste Entdeckung war jedoch eine frühe und extreme Hochregulierung von NGAL in Nierenzellen, die erstmals beim homologen Mausprotein 24p3 nach SV40-Infektion (Hraba-Renevey et al. 1989) entdeckt und später nach Ischämie-Reperfusionsschädigung in proximalen Tubuluszellen von Ratten beobachtet wurde (Matthaeus et al., 2001).
Beim Menschen wiesen erhöhte NGAL-Plasmawerte bei Patienten mit Nierenschäden aufgrund einer systemischen Vaskulitis eine starke Korrelation mit einer verminderten Nierenfunktion auf (Ohlsson et al., 2003) und ein NGAL-Anstieg bei Ischämie-Reperfusionsschäden konnte bestätigt, sowie auf nephrotoxische Stoffe erweitert werden (Mishra et al., 2003; Armin et al., 2004; Mishra et al. 2004).

Mishra et al. zeigten 2005, dass NGAL-Werte im Urin bei Kindern nach einem kardiopulmonalen Bypass als Frühmarker für ischämische Nierenschädigungen dienen könnten. Ein NGAL-Anstieg in humanem Urin oder Plasma lässt sich bereits 2 Stunden nach einsetzender Verletzung der Niere nachweisen (Mishra et al., 2005), was im Vergleich zu herkömmlichen Markern wie Kreatinin oder Cystatin-C eine erhebliche Zeitersparnis für den Nachweis eines akuten Nierenversagens darstellt.

Diese Publikationen bilden den Ausgangspunkt für weltweite Studien zur Verwendung von NGAL als renalem Biomarker in verschiedenen klinischen Fragestellungen.

NGAL-Artikel auf CLI-Online

Early detection of acute kidney injury in sepsis: how about NGAL? by Dr W. Huber, Dr B. Saugel, Dr R. M Schmid and Dr A. Wacker-Gussmann (Munich, Germany)

Is NGAL the “troponin of the kidney”? by Dr M. Ostermann and Prof. D. Bennett (London, U.K.)

Biomarkers in the management of cardiorenal syndrome. Abstracted with permission from Iyngkaran P et al. Cardiorenal syndrome – definition, classification and new perspective in diagnostics. Seminars in Nephrology 2012; 32: 3-17. (Melbourne, Australia)

The role of biomarkers in the managment of Acute Kidney Injury (AKI) by Dr D. Askenazi and Dr M. Zappitelli (Houston, USA)

Emerging biomarkers for Acute Kidney Injury by Dr Prasad Devarajan (Cincinnati, USA)

NGAL: how useful is the new marker of kidney damage? by Dr L. O. Uttenthal (Copenhagen, Denmark)